20.08.2018

Neutronenkristallographie hilft bei der Medikamenten-Entwicklung

Ideale Methode zur Untersuchung der Geometrie von Wasser­stoff­bindungen in Protein-Zucker-Komplexen.

Galektine binden sich über die Kohlenhydrate auf ihren Ober­flächen an zucker­bindende Proteine. Dadurch haben sie Aus­wir­kungen auf eine Reihe von Zell­pro­zessen im Zusammen­hang mit ver­schie­denen Krank­heiten, darunter Herz­erkran­kungen und Brust­krebs. Das Ver­ständ­nis, wie Galek­tine ver­schie­dene Zucker von­ein­ander unter­scheiden und sich an sie binden, kann das Design neuer Mole­küle unter­stützen, die als Inhibi­toren agieren. Forscher beginnen jedoch erst, sich ein voll­stän­diges Bild der daran betei­ligten Bindungs­muster zu ver­schaffen. Die Einzel­heiten der Wechsel­wir­kungen zwischen ver­schie­denen Zucker­mole­külen und dem Protein sind bisher noch nicht aus­rei­chend auf­ge­klärt. Detail­lierte Kennt­nisse der Wasser­stoff­bindungs-Netz­werke in den Protein-Zucker-Komplexen sind der Schlüssel für die Ent­wick­lung neuer und effek­tiver Galektin-Inhibi­toren. In einem Gemein­schafts­projekt arbeiten Experten in der Neutronen- und Röntgen­kristallo­graphie aus Europa und den USA zusammen, um die Wasser­stoff­bindungs-Netz­werke für die C-termi­nale Kohlen­hydrat-Erken­nungs­domäne von Galektin-3 detail­liert zu bestimmen.

Abb.: Wasserstoffbindungen zu Laktose in der C-termi­nalen Kohlen­hydrat-Erken­nungs­domäne von Galectin-3, bestimmt mit Neutronen-Kristallo­graphie. Die Bindungen sind hier durch hell­blaue gestri­chelte Linien dar­ge­stellt. (Bild: ILL)

Bisher basierte ein großer Teil unseres Verständ­nisses dieser Bindungs­prozesse auf Mut­maßungen, da es auf­grund der schwachen Streuung an Wasser­stoff­atomen sehr schwierig ist, die Posi­tionen von Wasser­stoff­atomen mittels Röntgen­beugung zu bestimmen. Selbst in extrem hoch­auf­lösenden Röntgen­kristallo­graphie-Experi­menten kann nur etwa die Hälfte der am meisten geord­neten Wasser­stoff­atome beob­achtet werden. Im Gegen­satz dazu ist Neutronen­kristallo­graphie eine ideale Methode, um die Posi­tionen von Wasser­stoff­atomen und damit auch die Geome­trie von Wasser­stoff­bindungen fest­zu­stellen, da Wasser­stoff­atome Neutronen in etwa der gleichen Größen­ordnung streuen wie die anderen Elemente eines Proteins, also Kohlen­stoff, Stick­stoff, Sauer­stoff und Schwefel. Daher werden die Posi­tionen von Wasser­stoff­atomen über Neutronen­beugung direkt bestimmt und sie müssen nicht wie bei der Röntgen­kristallo­graphie aus den Posi­tionen schwererer Atome abge­leitet werden.


Die Arbeit des Teams zeigt, dass Neutronenkristallographie die Positionen der Wasser­stoff­atome und der Wasser­stoff­bindungs-Netzwerke aufdecken kann, was selbst bei mitt­leren Auf­lösungen zu einem besseren Ver­ständ­nis der Bindungs­inter­aktionen führt. Zusätz­lich konnten durch Bestim­mung der Neutronen­struktur der zucker­freien Form von Galektin-3C die Posi­tionen und Orien­tie­rungen der Wasser­moleküle an der Bindungs­stelle vor der Bindung ermittelt werden. Durch einen Ver­gleich der zucker­freien und der zucker­gebun­denen Struk­turen konnten die Forscher daher beob­achten, wie die Wechsel­wirkungen sich durch die Bindung ändern, und ein besseres Ver­ständ­nis der Rolle von Wasser im Bildungs­prozess erlangen.

„Neutronenkristallographie ist eine leistungsfähige Technik ergänzend zur Röntgen­kristallo­graphie, da sie Einzel­heiten zur Position von Wasser­stoff­atomen auf­deckt, die in der Regel mit Röntgen­strahlen allein nicht erkannt werden können“, sagt Matthew Blake­ley vom Institut Laue-Langevin. „Die Kombi­nation der Infor­ma­tionen aus beiden Methoden liefert uns daher das detail­lier­teste Bild, das heute möglich ist.“ Und sein Kollege Derek Logan, von der Univer­sität Lund ergänzt: „Dieses Experi­ment hat bestätigt, dass es richtig war, sich bei der Ent­wick­lung von Galektin-Inhibi­toren auf aus Zucker abge­leitete Mole­küle zu konzen­trieren, da die Wechsel­wirkungen, die wir sehen, mit anderen mole­ku­laren Formen nur schwer zu imitieren wären. Mit dieser Bestäti­gung sind wir jetzt in einer wesent­lich besseren Position, um die wichtigen Bindungs­inter­aktionen vorher­zu­sagen und auf diese Weise unsere Kollegen in der Pharma­zeutik bei der Ent­wick­lung neuer Medi­ka­mente zu unter­stützen.“

ILL / RK

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