Rhomboid-Proteasen in Aktion

Rhomboid-Proteasen sind klinisch relevante Zellmembran-Proteine, die bei verschiedenen Krankheiten eine Rolle spielen. Mittels Festkörper-NMR-Spektroskopie haben Forscher vom Berliner Leibniz-Forschungs­institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) nun erstmals Rhomboid-Proteasen in einer natürlichen Lipid­umgebung bei der Arbeit zuschauen können. Die erlangten dynamischen Bilder legen die Grundlagen, um neue Medikamente zu entwickeln, beispielsweise gegen Parkinson oder Malaria. 
 

In unseren Zellen arbeiten rund um die Uhr Zehntausende Proteine. Ein Teil dieser fleißigen Arbeiter sitzt in der Zellmembran; so auch die Familie der Rhomboid-Proteasen. Da diese Intra­membran-Proteasen an vielen biologischen Prozessen beteiligt sind und auch bei Krankheiten wie Parkinson, Diabetes, Krebs und Malaria eine Rolle spielen, sind sie klinisch höchst relevant. Bislang konnten Rhomboid-Proteasen mit der Röntgen­kristallo­grafie sichtbar gemacht werden. Diese Untersuchungen liefern allerdings nur statische Bilder aus einer künstlichen Umgebung, weshalb offen blieb, was in der Zellmembran passiert, wenn die Proteine ihre Haupt­aufgabe verrichten, nämlich andere Membran­proteine zu schneiden und damit eine Signal­kaskade auszulösen. 

Diesen äußerst komplexen Prozess hat die Arbeits­gruppe von Adam Lange vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) nun zum ersten Mal mit der Festkörper-NMR-Spektroskopie sichtbar machen können, und zwar in einer weitgehend natürlichen Umgebung. Die Forscher konnten beobachten, wie sich welche Teile der Rhomboid-Protease bewegen und dass sich zum Schneiden anderer Proteine kurzzeitig ein Gate öffnet, damit das zu schneidende Protein zum aktiven Zentrum der Protease gelangen kann. 

Das Projekt wurde im Rahmen des Exzellenz Clusters UniSysCat durchgeführt und legt die Grundlagen, um Rhomboid-Proteasen noch besser zu charakterisieren. Mehr noch: Das gewonnene Wissen ist hilfreich für Untersuchungen, wie man die klinisch relevanten Membran­proteine pharma­kologisch beeinflussen kann. Auch Lange und seine Mitarbeiter wollen jetzt nach Substanzen suchen, um fehlgeleitete Rhomboid-Proteasen zu hemmen. 

FMP / DE
 

Weitere Infos

• Originalveröffentlichung
  C. Shi et al.: Structure and Dynamics of the Rhomboid Protease GlpG in Liposomes Studied by Solid-State NMR, J. Am. Chem. Soc., online 11. Oktober 2019; DOI: 10.1021/jacs.9b08952
• Molekulare Biophysik (A. Lange), Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin